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HIV感染机制

阅读数:            发布:2020-06-08

HIV主要侵犯人体免疫系统,包括CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞和树突状细胞,主要表现为CD4+T淋巴细胞数量不断减少,导致并发严重机会性感染和肿瘤等。

(一)病毒动力学

HIV进入人体后,24~48小时内到达局部淋巴结,5天左右在外周血中可以检测到病毒成分。继而产生病毒血症,导致以CD4+T淋巴细胞数量短期内一过性迅速减少为特征的急性感染。大多数感染者未经特殊治疗,CD4+T淋巴细胞可自行恢复至正常或接近正常水平。但病毒并未被消除,形成慢性感染。慢性感染包括无症状感染期和有症状感染期。无症状感染期时间可达数年不等。

(二)HIV感染与复制

①吸附;②脱衣壳;③反转录;④环化;⑤整合;⑥转录;⑦翻译;⑧核心颗粒组装;⑨HIV的组装和出芽

HIV需借助易感细胞表面的受体进入细胞,HIV-1的gp120首先与第一受体-CD4细胞结合,然后与第二受体-嗜淋巴细胞受体(CXCR4)和趋化因子受体(CCR5)结合,根据HIV与第二受体结合的特征,HIV可分为R5和X4毒株。R5毒株只有利用CCR5受体,而X4毒株可同时利用CCR5、CXCR4和CCR3受体。HIV和受体结合后,gp120构象改变与gp41分离,与宿主细胞膜融合进入细胞。在反转录酶作用下HIV RNA链反转录成负链脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)。在胞核内DNA聚合酶(DNA polymerase,DNAP)作用下复制成双联DNA。后者部分存留于胞质,部分作为前病毒(provirus)。新形成的双链DNA整合于宿主染色体。潜伏2~10年后,前病毒可被激活,转录和翻译成新HIV RNA和病毒蛋白质,在细胞膜组装成新HIV后芽生释出,如图1-2所示。HIV感染宿主免疫细胞后以每天产生109~1010颗粒的速度繁殖,并直接使CD4+T淋巴细胞溶解破坏。病毒复制产生的中间产物及gp120、vpr等可诱导细胞凋亡。芽生释出后可感染并破坏其他细胞。

(三)CD4+T淋巴细胞数量减少和功能障碍

1.HIV对受感染细胞溶解破坏和诱导细胞凋亡直接损伤;gp120与未感染HIV的CD4+T淋巴细胞结合成靶细胞被CD8+细胞毒性T细胞(cytotoxic T cell,CTL)介导的细胞毒作用及抗体依赖性细胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)攻击而造成免疫损伤破坏,致CD4+T淋巴细胞减少;HIV可感染骨髓干细胞,使CD4+T淋巴细胞产生减少。

2.CD4+T淋巴细胞的极化群Th1/Th2失衡:Th2呈极化优势,而抗病毒免疫应答弱化,抗原呈递功能受损、白介素(interleukin,IL)-2产生减少和对抗原反应活化能力丧失,使HIV/AIDS易发生各种感染。

(四)单核-吞噬细胞(mononuclear phagocyte,MP)功能异常

MP表面也有CD4分子,也可被HIV感染。吞噬细胞有对抗HIV感染所致细胞病变作用,但部分MP功能异常,抗HIV和其他病原体感染能力下降。HIV感染后,诱导产生一种与NF-κB核因子抗原性相结合因子,防止细胞凋亡,使HIV在MP中持续复制而成为病毒储存场所,并可携带HIV透过血脑脊液屏障,引起中枢神经系统感染。

(五)B细胞功能异常

B淋巴细胞表面低水平CD4分子表达,可被HIV感染。感染HIV的B细胞功能异常,出现多克隆化,循环免疫复合物和外周血B淋巴细胞增高,对新抗原刺激反应降低等。

(六)自然杀伤细胞(natural killer cell,NK细胞)异常

HIV感染者早期即有NK细胞数量减少。可因细胞因子产生障碍或HIV通过gp41直接抑制NK细胞的监视功能,使HIV感染者易出现肿瘤细胞。

(七)异常免疫激活

HIV感染后,免疫系统可出现异常激活CD4+T淋巴细胞、CD8+T淋巴细胞表达CD69、CD38和HLA-DR等免疫激活标志物水平的异常升高,且与HIV血浆病毒载量有良好的相关性,随着疾病的进展,细胞激活水平也不断升高。

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