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目前艾滋病的治疗手段

阅读数:            发布:2020-06-07

艾滋病的治疗目前尚未发现抗HIV 的特效药物,因而强调综合性治疗。包括抗病毒、免疫调节、抗肿瘤及控制机会性感染的治疗等。 

(一)一般治疗患者应卧床休息,给予高热量、高维生素饮食。不能进食者, 应静脉输液补充营养。加强支持疗法,维持水及电解质平衡。 

(二)抗病毒治疗具有抗HIV 作用的药物已有多种,其中最有希望的是核荷 炎药物。

 1 、叠氮胸苷(齐多夫定、Zidovidine、AZT )是目前疗效较好,已广泛用 于临床的第一线抗HIV 者。 抗病毒作用进入体内磷酸化后转变为三磷酸盐,后者能竞争性地抑制逆转录 酶和病毒核蛋白的合成,并能终止病毒DNA 链的延长,从而使HIV 复制抑制。体 外,AZT 和某些药物如抗米夫定合用,在低于各自药物所需的浓度,即具有抗HIV 的活性。 吸收、分布的排泄口服后迅速被胃肠道吸收,生物利用度为60%~65% ,多数 患者达峰时间为0.5-1.5h. 血脑屏障通透性良好,在CSF 中浓度可达同期血浓度 的50%.性高,能在体内广泛分布,60%~70% 的给药量通过肝脏代谢与葡萄糖醛酸 结合,74% 由肾脏排出,用量的15%~20% 以原型从尿排出,白浆半衰期为1h,蛋 白结合率35% 左右,口服0.2 后30—90min 血峰浓度为3-4umol/L ,本品在精液 中浓度高,并能通过胎盘。 治疗方法成人口服每次0.2 ,q4h ,(10-20mg/kg)静脉滴注,开始1mg/kg, 以后增至2.5mg/kg,每次持续1h以上,周半减期短,故需频繁用药,以维持其最 低抑制浓度(0.25mg/ml )。 临床疗效,能延长艾滋病病人生存率达3 年以上,减少机会感染,延缓ARC 向AIDS发展,并发其他机会感染的发生率下降。临床应用证实当CD4+细胞数在0.2-0.5/mm3 时应用AZT 比CD4+细胞数<200/mm3时更为有效。与抗米夫定等其他抗病毒药物联 用对抑制HIV 有推加或协同作用,可阻止AZT 耐药株的出现,也减少相互间的用 药量,因而也就降低了药物的毒性反应。 

不良反应及注意事项:

①可抑制骨髓,粒细胞缺管及贫血,其发生率约40% ;

②神经系统头痛、失眠、诱发癫痫及肌张力改变;

③肝功能异常,ALT 、AST 升高,个别可出现黄疸,厌食、恶心、呕吐等;

④发热、唇舌肿胀、口腔溃疡、 咽喉肿痛等;

⑤个别患者可发生指甲、皮肤及粘膜色素沉着。 当联用丙膜舒、丙戊酸、茶普生、阿期匹林、西米替丁、保泰松等因可抑制 葡萄糖苷酸化,而使药物毒性增加。 

2 、双汰芝成分拉米夫定150mg+齐多夫定300mg[适应症] 进行性免疫缺陷 (CD4 ≤500/mm3 的成人及>12岁的儿童,可使血清HIV-I 被持久抑制,CD4 细 胞计数上升,抗米夫定+ 齐多夫定或齐多夫定与其他药物联合应用,能显著降低 疾病进展的危险性和死亡率。 [ 剂量及用法] 1# Bid,空腹或食物同服皆可肾脏损害者用药由肾损对药物 的清除降低而使血浓度升高,当肝脏清除率<50ml/min时要调整药量。 肝脏损害者用药有肝脏损伤者不必调整抗米夫定用量,但肝硬化病人由于葡 萄糖醛酸化作用降低,会导致齐多夫定的累积,严重肝损者可能需调整齐多夫定 的用药量。HgB <9g/dl ,中性粒细胞<1.0 ×109/L 要调整齐多夫定剂量。 [ 禁忌症] 对其中药物或其成分过敏者。齐多夫定忌用于Hgb<7.5/dl,P<0.75X 109/L. 

[注意事项] 

(1 )治疗过程中可能会引起贫血及白细胞总数中性粒细胞 下降,AIDS症状进展期开始治疗后的4-6 周通常变化不大。治疗最初三个月中, 至少每两周查一次血象,以及每月一欠。如Hgb 减少大于基线的25% ,中性粒细 胞减少大于基线的50% 时需加强鉴测频率。 

(2 )肝功能导常可发生肝脏肿大,肝脂肪变性,如发生ALT 迅速上升,肝 进行性肿大者应停药。

(3 )酸中毒有潜在性发生酸中毒的危险,如出现不明原因的乳酸性酸中毒 时应停止使用。 

(4 )少数病人可发胰腺炎。 

(5 )妊娠最初三个月内不用,除非考虑治疗对母体的益处大于对胎儿造成 的危险。动物实验证明齐多夫定能通过胎盘亦增加早期胎儿的死亡率,较大剂量 可致大鼠胚胎的畸形。但另一方面用于妊娠妇女可降低HIV 母婴传播。

(6 )大鼠实验证明药物可进入乳汁,建议母亲不要哺乳。 

(7 )双汰芝也可用于治疗慢乙肝引起的进行性活动性肝硬化,停用抗米夫 定而引起的肝炎复发。

(8 )抗米夫定对儿童的治疗资料不足,暂不用于<12 岁的儿童。

 [ 药物的相互作用] 

(1 )若与TMP 合用,可使抗米夫定的有效浓度增加40%. 

(2 )齐多夫定+ 拉米夫定合用后前者作用增加13% ,血浆峰值水平增加28%. 

(3 )苹妥芙钠齐多夫定可使之血药浓度下降。 

(4 )扑热息痛长期用药会更加促使中性粒细胞下降。 

(5 )阿斯匹林、可待因、洧兰痛、而味替丁等可竞争性抑制葡萄醛酸化作 用或直接抑制肝脏的微粒体代谢,长期用药可能会引起肾损害或增加骨骼抑制。

(6 )乙胺嘧啶、SMZ ∞、西抗霉素B 、氟胞嘧啶、干扰素、长碱等可增加 齐多夫定的副作用。 

(7 )体外试验证明,核苷炎药物利巴韦林对齐多夫定的抗病毒治性有拮抗 作用,应避免联合应用。

 [ 不良反应] 抗米夫定个别病人可有头痛、乏力、全身不适、恶心、呕吐、 腹泻、发热和皮疹。有胰腺炎和外周神经痛(或感觉异常)的报导。 

3 、双脱氧胞嘧啶核苷双脱氧胞苷(ddC )及双脱氧肌苷(ddI )是目前用 于临床的第二线抗HIV 药。 抗病毒作用 DDC需经宿主细胞激酶作用磷酸化后成为有活性的5 ‘—三磷酸 盐(DDCTP ),是目前已知核苷衍生物内抗HIV 较强有力的药物,系通过抑制HIV 复制周期中的逆转录酶而产生抗病毒作用,DDC 与HIV 逆转录酶有较强视力。抑 制HIV 复制所需浓度仅为抑制宿主细胞增殖和存活浓度的1/10—1/20. 吸收、分 布和排泄口服后可经胃肠道迅速吸收,生物利用度为87%~100%,口服0.03时/kg 后1-2h达峰值,血峰浓度为0.1~0.2umol ,血浆半减期为1.2h,2h后CSF 浓度为 0.03~0.5umol.75%的药物以原形经肾排出,肾功能减退时需调整剂量。 临床应用用于治疗AIDS及ARC ,治疗后可降低血清HIVP24抗原水平,并增加 CD4+T 细胞水平,与AZT 联用有协同作用,减少毒性反应,并阻止耐药性的产生。 投药方法口服每次0.05~0.06mg/kg,qid ,如与AZT 联合剂0.03mg/kg ,疗 程7 月,也可与AZT 交替使用。 不良反应①最主要毒性反应是外周感觉神经病变,以双脚灼痛、刺痛为突出 症状,可向小腿放射,呈手套袜脚分布,先从双脚开始,50% 渐渐累及双手,用 药2 周可达高峰。神经症状与剂量呈线型关系,即剂量越大(每日≥0.06mg/kg ) 症状出现越早,病情越重,恢复越慢。而从剂量(每日≤0.01mg/kg )外周神经 病变就较轻,停药后很快可缓解; ②发热、皮疹,踝、唇水肿; ③血液系统反应较轻,且复为可逆。 用药过程每个月需检测淀粉酶、酯酶、白细胞总数及分类、肌酐1 次。

 4 、磷甲酸钠 (Thosphouoformate、Foscarnet ,PFA )

 [ 抗病毒作用] 磷甲酸钠为焦磷酸盐衍生物,为广谱抗病毒药,竞争性抑制 病毒DNAP(CMV 、EBV 、VZV 、HSVI或Ⅱ型、HBV 、HDV )、流感病毒RNA 多聚 酶,也可竞争性地抑制逆转录病毒如AIDS病毒。其作用机制与核苷炎不同,系直 接作用于核酸聚合酶的焦磷酸结合部位,不步及胸腺嘧啶激酶,故对阿昔洛韦等 耐药者仍有抑制作用。 [ 吸收、分布和排泄] 口服吸收差,间歇输注60mg/kg ,8h,血浆峰值平均 为150mg/ml,稳定浓度可达228~261 umol/L,血浆半减期平均3-6h,能进入CSF 及眼内。在体内约有20% 沉积于骨、次为肾、肺和心脏等脏器和组织,分布广。 在体内不被代谢从尿中排出,有一定肾毒性,血清肌肝异常者必须减量。

 [ 不良反应] (1 )贫血; (2 )肾功能损害,肌酐上升(占用药50% 以上); (3 )低血钙、高磷; (4 )发热、恶心、呕吐、头痛等不适; (5 )生殖器溃疡。 [ 投药方法] AIDS伴发CMV 视网膜炎时,每日60mg/kg ,分3 次静脉滴注,每次持续2h, ×2 —3 周。 乙型肝炎首剂20mg/kg ,随后继用0.16mg/kg ,min ,用药10-15 天,总剂 量30g. 骨髓移植伴发CMV 感染视网膜炎者,除上述剂量外,补加维持量60mg/kg , 每周5d,用药2 —16周,用药后62.5% 可完全缓解,37.5% 部分缓解。

 [ 临床应用] 美国FDA 最早用于治疗艾滋病的药物之一。 (1 )可用于AIDS病或肾脏、骨髓移植患者合并CMV 肝炎、视网膜炎或对阿 昔洛韦、更昔洛韦耐药者。 (2 )AIDS伴发带状疱疹、单纯疱疹等病毒感染者。 5 、α—干扰素(α—interferon) 具有抗逆转录酶、抑制HIV 复制及减少病毒抗原产生等作用。产生副作用有 发热、乏力、流感综合、白细胞减少及血小板减少、血清转氨酮升高等。多与其 他抗病毒药如AZT 等联合应用。 6 、阿昔洛韦(acyclov :r ) 能抑制多种病毒包括HIV 的复制。副作用有发热、乏力、局部刺激等,偶见 肾损害。成人每日20mg/kg ,最大量1.5g/d,流于500ml 复方乳酸溶液中,于4h 内静脉滴注,8 周为一疗程。亦可采用口服0.4qid. 上述药物尽管有体内或体外匀显示有一定的抗病毒作用,但其效果都有限。 由于不同的药物作用机制也不同,因而强调联合用药的重要性。例如AZT+α干扰 素,AET+ddc ,AET+ddl ,α—干扰素+ddc—AZT+阿昔洛韦,rsCD4+α—干扰素 等的联合,以提高疗效,减少耐药物产生。 (三)艾滋病毒受体阻断剂已知CD4 是主要的HIV 受体,在病毒感染的最早 期使用重组可溶性CD4 物(rs CD4)能防止HIV 与CD4 细胞结合,还能阻止HIV 感染的细胞与未感染的CD4 细胞的融合,从而阻断病毒在细胞内扩散。 rs CD4 30mg/d ,静注或肌注,4 周为一疗程。 (四)免疫调节治疗主要是应用免疫增强剂 1 、胸腺素(thyanosin )为细胞免疫增强剂,适用于免疫缺陷及免疫功能 失调所致的病毒性及肿瘤性疾病。 2 、白介素—2 (1L-2)能增强T 淋巴细胞及自然杀伤细胞(NK)的活性, 及抑制病毒DNA 聚合酮活性的作用,具有兴奋细胞免疫及抗病毒作用。副作用有 发热、寒战、厌食及病毒感染。每天15mg加入250 葡萄糖液中静脉滴注,4 周为 一疗程。 3 、丙种球蛋白主要用于 HIV感染,有传丙球蛋白的血症者,可提高免疫力 抵抗力,防止机会性感染。

 4 、粒细胞—巨噬细胞刺激因子及粒细胞刺激因子,皆可刺激机体免疫反应。 免疫兴奋剂可增强HIV 感染者的免疫功能,对防治条件性致病因子有利;但 目前也有人认为T 细胞的激活能触发细胞内HIV 的复制,因而应用与否尚有争论。 (五)条件性感染及肿瘤的治疗 1 、隐球菌脑膜炎的治疗 两性霉素B 开始1mg 加入10%GS 500ml ,应避光,调整液体酸碱度(不宜用NS,以免发 生沉淀),滴注时间不少于6 —8h,若无严重不良反应次日增加5mg ,后每日增 加5mg ,一般达30mg即可,疗程3 个月以上,总剂量3 —4g. 治疗过程中,应定 期随访肝肾功能、电解质、EKG ,如血清BUN 超过正常值1 倍] 、肌酐大于265uml/L 时,应隔天或暂停给药。血清钾偏低者应及时加以补充,。为免两性霉素在静脉 滴注时发生即刻反应,补液内应加入地塞米松2 —5mg.鞘内注射,首次剂量为0.05mg, 后逐渐增至0.5 —1mg (成人),每周2 —3 次,宜加地塞米松1 —2mg ,以减 轻不良反应,鞘内注射总剂量以20mg为宜。

 5 —氟胞嘧啶(5 —FC)一般不单用,易而药,单用疗效不理想,与两性霉 素B 合用可起到协调作用。100 —150mg/ug,口服,且分四次服,疗程3 个月以 上。 氟康唑(大扶康)首日0.4 ,随后每日0.2 静脉滴注或口服,疗程6 个月以 上。 2 、卡氏肺囊虫性肺炎 (1 )喷他脒(戊烷脒,pentamidine )具有抑制DNA 及RNA 合成的作用, 同时抑制氯化磷酸化过程,使病原体不能生存,对该虫体有直接杀灭作用。 每日4mg/kg,静滴或肌注,2 周为一疗程。副作用有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、 头痛、胸痛及局部反应等。 (2 )甲氧苄胺(TMP )每日20mg/kd ,加胺甲唑(SM)0.1/kg,分次静注 ×2-3 周。 (3 )口服乙胺嘧啶2mg/d ,加胺嘧啶4.0/d ,同时加服碱性药物×1 个月。 有效者于2 —4d体温下降,X 线随之改善。 3 、巨细胞病毒感染治疗及预防复发或复燃,目前推荐更昔洛韦(ganciclovir) 或滕甲酸钠,也可用阿糖腺昔(vidarabine)。 4 、隐孢子虫肠炎治疗及预防复发或复燃,可用SMZ Co或乙胺嘧啶,抑制核 酸合成,使隐孢子虫的繁殖受到抑制,口服吸收良好,每次50—100mg ,每周2 次,停药后可复发。也可用螺旋霉素等治疗。 5 、弓形虫感染克林霉素0.15~0.3q6h.乙胺嘧啶口有,第1d75mg,后每日25mg ×1 月。SMZ —Co 1—1.5g/d,×1 —3 月。螺旋霉素1.0 ,q4h ×10—14d 为 一疗程。

 6 、拟杆菌感染异烟肼、刮平、乙胺丁醇等联合用药,疗程9 个月以、 上。

 7 、鸟分枝杆菌感染后丙氟哌酸、乙胺丁醇、刮平等。也可用氨苯硐 治疗,作用强但毒副作用也极大如溶血性贫血、紫绀、肝损剥脱性皮炎,有 时可出现恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、头痛、药物热、中毒性精神病等。口服吸收 良好,开始每日12.5~25mg ,后每2 周增加50mg,最高量为每日100mg ,每周服 6d,停1 日,3 个月为一疗程,停半个月后可再用。

 8 、卡波氏肉瘤(Kaposi肉瘤、KS)可用阿霉素(adriamycin),既抑制 DNA 合成,对多种癌肿及恶性淋巴瘤均有抑制作用,每日20—25mg/ml ,用 生理盐水溶解后(浓度小于5ml/ml)iv,×3d,隔3 周重复使用。也可试用其他 抗肿瘤药物如张碱等以及干扰素,放射等治疗,但疗效均为短期内有效。

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