技能篇生殖器疱疹ＧｅｎｉｔａｌＨｅｒｐｅｓ晋红中 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院皮肤科１００７３０ＪＩＮＨｏｎｇ－ｚｈｏｎｇ晋红中 １ ９ ６ ５ － ） 男 博士 副教授 现任北 京协和医院皮肤科副 主任１病原学 单纯疱疹病毒 ＨＳＶ 是最早发现的人类疱疹病毒 但直到２０世纪初能够从体外分离培养单纯疱疹病毒 后 ＨＳＶ及其引起的疾病才逐渐被认识清楚ＨＳＶ是一种双链线性ＤＮＡ病毒 以环状形式存 在 属于人类疱疹病毒 亚科 目前已知的宿主只有人 类 其直径约１５０ｎｍ 结构上分为三部分 即长约１５０ ｋｂ基因组 １６２个多肽构成的衣壳 及来自宿主细胞膜 的含有多种病毒特异糖蛋白的脂质被膜 病毒颗粒中含 有１０余种包膜蛋白 分别命名为ｇＢ Ｍ 它们与病毒的 吸附 入侵和刺激机体产生免疫应答有关 其中ｇＧ为 一种型特异性蛋白 诱导产生的抗体可将ＨＳＶ区分为 ＨＳＶ－１和ＨＳＶ－２ ＨＳＶ－１和ＨＳＶ－２都可导致生殖器 疱疹的发生 以ＨＳＶ－２为主 约９０ 生殖器疱疹由 ＨＳＶ－２型引起 几乎都是通过性接触而感染 潜伏在 骶神经根２流行病学 近２０年 生殖器疱疹发病率迅速增加 已成为不少国家和地区生殖器溃疡的首要病因 绝大多数的ＨＳＶ－ ２感染为亚临床感染 表现为临床的潜伏和隐性感染 生殖器疱疹患者为主要的传染源 好发年龄为２０ ３０ 岁 男性多于女性 以复发型多见 大多数每年复发５ 次以上 复发症状多较轻 病程较短 一般无全身症 状 发病前多数有诱因及前驱症状 近年来ＨＳＶ－１所致 生殖器疱疹有上升趋势 ＨＳＶ－１感染的基础上可合并感 染ＨＳＶ－２ 而ＨＳＶ－２感染时很少合并感染ＨＳＶ－１ＨＳＶ血清学研究证实 发展中国家ＨＳＶ感染率明 显高于发达国家 在非洲一些地区 成人女性ＨＳＶ－２ 感染率约为３０ ８０ 男性约为１０ ５０ 亚洲的 发展中国家一般人群中ＨＳＶ－２感染率为１０ ３０ 而日本人群感染率低于７ 北美以及欧洲每年生殖器疱疹的发病在４ ２５ 之间３发病机制 在性交过程中 病毒通过正常人皮肤粘膜表面与患者皮肤粘膜表面或分泌物的直接接触进入正常细胞 病 毒在细胞内繁殖扩增 此过程即急性感染期 可以没有 任何自觉症状 病毒在局部繁殖导致感觉神经末梢感 染 随后病毒通过感觉神经逆轴索运行至神经元细胞 进入背根神经节 经短暂复制 ２ ３天 后进入潜伏感 染状态 此时被感染的细胞并不会死亡 病毒基因以抑 制状态存在于被感染细胞内 细胞的存活与功能不受影 响 可维持数年乃至终生 在合适的条件下 如宿主外 伤 月经来潮及免疫抑制等 病毒可以被激活 从背根 神经节释放出来 感染并破坏皮肤或粘膜细胞 形成溃 疡 由于病毒通过细胞间感染并可潜伏于背根神经节 内 所以可以在很大程度上逃避机体的免疫反应 从而 使皮损反复发作ＨＳＶ潜伏感染的模式可能是 ＨＳＶ进入神经元 后 具重要转录调节作用的 基因表达受到抑制 多种 刺激因素可激活潜伏的病毒基因组进入复制周期 除病 毒ＤＮＡ拷贝数增加外 尚需宿主转录因子的参与才可 完全激活病毒基因组 而病毒复制激活后能否导致感 染 取决于毒株是否具有复制所必须的全部基因以及这 些基因的表达是否充分 在潜伏病毒的激活过程中 ＤＮＡ的复制是一个决定性的因素４临床表现 单纯疱疹病毒可导致多种皮肤粘膜感染 临床表现有原发感染和复发感染 ＨＳＶ的原发感染往往症状 严重 生殖器疱疹可分为八型 原发性生殖器疱疹 初 次发作的非原发性ＨＳＶ－２ 生殖器疱疹 既往有过 ＨＳＶ－１感染 初次发作的再活动生殖器疱疹 原已２４CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol生殖器疱疹。
20。No。23技能篇有ＨＳＶ潜伏感染 复发性生殖器疱疹 免疫缺陷或 免疫抑制者生殖器疱疹 亚临床及无症状生殖器疱疹 孕妇生殖器疱疹 新生儿ＨＳＶ感染 同时 生殖器疱 疹可产生播散性ＨＳＶ感染 病毒性脑膜炎 脊髓脊神 经根病 盆腔炎综合征等一系列并发症 孕妇生殖器疱 疹还可引起子宫内ＨＳＶ感染和新生儿ＨＳＶ感染 另 外 疱疹与宫颈癌发生关系密切 也可能是人工流产术 后不孕症以及男性不孕症的重要致病因素 本文主要介 绍原发和复发性生殖器疱疹 ４．１原发性生殖器疱疹初次感染后有１０ ２０ 的患者会出现初发感染的 表现 潜伏期平均为３ １４天 临床表现局部症状突 出 皮疹初为斑疹 丘疹 进而局部簇集的小水疱 ２ ４天后破溃形成浅表溃疡 疼痛明显 持续２ ３周后 局部结痂愈合 常伴疼痛肿大的腹股沟淋巴结 １ ２个 月后才消退 触诊表现可移动的触痛结节 血中ＨＳＶ－ ２的抗体常在原发感染１周后出现 至３ ４周达到高峰 早期检测血液中抗体可出现阴性 ＨＳＶ－２感染机体后 能否致病取决于ＨＳＶ的毒力 即ＨＳＶ在靶细胞内能否 增殖及播散的能力大多数初发感染患者并无原发感染表现直接进入潜 伏感染期 在临床上表现为隐性感染 少数患者可出现无 菌性脑膜炎症状 表现为发热 颈强直 畏光 头痛等 脑脊液检查可发现细胞和蛋白异常 其中女性多见 ４．２复发性生殖器疱疹复发性生殖器疱疹是生殖器疱疹重要的传染源 患者在有症状和皮损完全愈合之前应避免性交 潜伏感 染后４个月左右复发 皮损往往发生在原发感染的同一 部位 在发疹前数小时可有局部的不适感 症状表现轻 微 复发皮损的面积较小 新发皮损少 全身症状如发 热 疼痛等表现都较轻 皮损可持续一周到１０天 自愈 后不留瘢痕男性患者在初发生殖器疱疹后约４个月内 大约５０ 的患者会复发而致复发性生殖器疱疹 女性８个月时 才 有５０ 病例复发 一般男性患者的复发频率比女性快 而女性患者的复发时 疼痛更严重 复发性生殖器疱疹 平均一年的复发次数为３ ４次 有１５ 的患者可达８次 以上４．３ＨＳＶ－２和致癌作用 ＨＳＶ－２感染宫颈时 表现为宫颈红肿 溃疡和阴道分泌物多 在原发性生殖器感染中 有５９ 的患者在 宫颈部位可分离出ＨＳＶ病毒 而复发性生殖器疱疹在 宫颈的检出率只有８ 急性单纯疱疹性宫颈炎也可能 是原发性生殖器疱疹感染的唯一临床表现 宫颈癌患者 中 ＨＳＶ－２的抗体阳性率明显高于正常对照人群 ＨＳＶ－２与宫颈癌的发生可能有关 但目前尚无足够证 据证实二者必然联系 ４．４ＨＳＶ－２和ＨＩＶ的关系由于ＨＳＶ感染导致生殖器部位皮肤粘膜破损 同时 在溃疡部位有炎性Ｔ细胞的聚集 这些都为ＨＩＶ的传播 创造了有利的条件 ＨＳＶ感染容易复发 也使得患者被 ＨＩＶ感染的机率增大 ＨＩＶ阳性患者的血清ＨＳＶ－２抗体 远比ＨＩＶ阴性患者发生率高 而男性同性恋群体ＨＳＶ－２ 的血清抗体也与ＨＩＶ抗体呈正相关 生殖器部位ＨＳＶ感 染伴发ＨＩＶ感染的阳性率则比其他性传播疾病伴发ＨＩＶ 感染的阳性率高相反 由于ＨＩＶ的感染 机体的免疫力被抑制 也 会促进ＨＳＶ的感染进程 临床上表现生殖器疱疹复发 频繁 病程延长 症状加重 可在生殖器和口腔粘膜出 现进行性加重的深在溃疡 继发细菌和真菌的感染 ４．５新生儿的ＨＳＶ－２感染孕妇发生生殖器疱疹感染不多见 但孕妇感染后 易发生严重病变 如坏死性肝炎 血小板 白细胞减少 症 病毒可通过宫颈上行或胎盘传播 使胎儿受累 妊 娠２０周内感染可引起自发性流产 ２０周后感染可引起胎 儿发育迟缓 分娩时ＨＳＶ可通过产道传染给新生儿若孕妇感染原发性生殖器疱疹 在分娩时母亲阴 道分泌物会使大约５０ 的新生儿发生原发感染 首先表 现为出生后４ ７天患儿出现特征性疱疹性皮损 感染常 发生在身体受创伤的位置 如在分娩后为监测胎儿所用 的头皮电极置放的位置 新生儿的ＨＳＶ感染可无皮肤 损害而直接累及中枢神经系统和内脏器官如肝脏 如果 没有皮肤感染表现 原发新生儿的ＨＳＶ感染常常难以 诊断 当孕妇在分娩时发生复发性生殖器疱疹时 胎儿 因为可能已经接受了母体的抗体 受感染的危险性则相 对要小一些继续医学教育第 ２ ０ 卷第 ２ ３ 期２５技能篇学习提纲 １．掌握生殖器疱疹的临床表现 诊 断 治疗及预防 ２．熟悉生殖器疱疹 的病原学 流行 病学及其发病机 制 ３．了解生殖器疱疹 的实验室检查及 组织病理２６５实验室检查 ５．１病毒的分离和鉴定 分离到ＨＳＶ是确诊的可靠方 法 可接种于细胞 鸡胚绒毛尿囊膜 培养２４ ４８小时 后细胞可肿大 变圆 有巨细胞或融合细胞出现 鸡胚 绒毛尿囊膜上可见隆起的小白斑 也可接种于乳鼠或小 白鼠脑内进行分离 如为阳性 动物一般于４ ６天后因 脑炎而死亡 病毒培养的阳性率为８５ ９５ 高于其 他的特异诊断ＨＳＶ感染的方法 ５．２血清学诊断 常用的血清学诊断方法有补体结合试 验 间接血凝和血凝抑制试验 中和试验及酶联免疫吸 附试验等 血清学结果对临床诊断意义不大 ５．３直接免疫荧光 病变部位粘膜 皮肤细胞涂片 固 定后用特异性抗体 做直接免疫荧光检测 发现细胞内 有亮绿色荧光即可诊断 但阳性率不高 ５．４病变部位粘膜 皮肤细胞涂片Ｗｒｉｇｈｔ－Ｇｉｅｍｓａ染 色 发现核内包涵体及多核巨细胞应考虑ＨＳＶ－２的感 染 ５．５分子生物学方法 分子杂交及聚合酶链反应可直接 检测病变组织中ＨＳＶＤＮＡ 是快速 敏感 特异地诊 断ＨＳＶ感染的方法之一６组织病理 组织病理表现为细胞内 细胞间水肿 表皮内水疱形成 可有气球变性 可见多核巨细胞及核内嗜酸性 包涵体７诊断与鉴别诊断 根据患者的不洁性接触史或其他密切接触史 典型症状和体征 可以明确诊断 必要时分离培养病毒 细胞涂片染色或检测病毒血清等临床上需与硬下疳和软下疳相鉴别 梅毒硬下疳 多为单个质硬的溃疡 无症状 可出现质硬肿大的腹股 沟淋巴结 梅毒血清反应阳性 软下疳为质软的溃疡 局部淋巴结肿大质软 细菌培养杜克雷链杆菌生长８治疗与预防 目前没有根治生殖器疱疹的方法 治疗的目的是缩短病程和抑制Ｈ Ｓ Ｖ 再次复活的频率 无环鸟苷ＡＣＶ 为鸟嘌呤的衍生物 通过作用于ＨＳＶ的复制 环节而特异性抑制病毒的复制 是临床治疗生殖器疱疹 的首选用药 可使局部排毒时间缩短 病灶愈合加快 积极足量用药可缩短生殖器疱疹的病程 减少ＨＳＶ的 复发感染 出现前驱症状时或发病后２天内使用疗效 好 可采用口服或静脉给药 后一途径给药在原发感染 病人中更为有效 泛昔洛韦 伐昔洛韦为ＡＣＶ的类似 物 细胞内半衰期长 给药间隔可延长此类药物细胞毒性较低 一般无明显不良反应 静脉用药时 ＡＣＶ可在肾实质内结晶而引起肾功能暂 时性不全 应注意缓慢静滴 补液量要充足 ８．１无环鸟苷类药物 ８．１．１初发患者 １ 阿昔洛韦４００ｍｇ 每日３次或 ２００ｍｇ 每日５次 共７ １０天 ２ 泛昔洛韦２５０ ｍｇ 每日２次 共７ １０天 ３ 伐昔洛韦１１０ｍｇ 每日２次 共７ １０天 许多初发生殖器疱疹患者起病初 期临床表现轻微 但是很快症状加重或症状持续的时间 延长 因此大部分初发生殖器疱疹患者应该接受抗病毒 治疗 如果治疗１０天后仍未完全愈合 应该延长治疗时 间 ８．１．２复发患者 １ 阿昔洛韦４００ｍｇ 每日３次或 ２００ｍｇ 每日５次或８００ｍｇ／ｄ 共５天 ２ 泛昔洛 韦１２５ｍｇ 每日２次 共５天 ３ 伐昔洛韦５００ｍｇ 每日２次 共３ ５天或１１０ｍｇ 每日１次 共５天 ８．１．３对于每年发作次数多于６次的复发患者 患者感 到压力非常大 出现焦虑和消沉时 采用抑制疗法 服 药时间约６ １２个月 １ 阿昔洛韦４００ｍｇ 每日２ 次 ２ 泛昔洛韦２５０ｍｇ 每日２次 ３ 伐昔洛韦 ５００ｍｇ 每日１次 ４ 伐昔洛韦１ｇ 每日１次 每 年发作多于１０次 ８．１．４新生儿ＨＳＶ感染的治疗 孕妇分娩时患有原发性 生殖器疱疹 婴儿出生后４８小时内培养出ＨＳＶ 脑脊液 检查异常时 静脉给予ＡＣＶ ３０ｍｇ ｋｇ－１ ｄ－１ 同时结合阿糖腺苷 ３０ｍｇ ｋｇ－１ ｄ－１ 连续治疗 １０ １４天 如果复发性生殖器疱疹感染 新生儿应每周 培养ＨＳＶ 连续检查４ ６周 为预防新生儿的ＨＳＶ感 染 新生儿出生后应立即注射丙种球蛋白 阿糖腺苷眼 药水滴眼 以预防新生儿的疱疹性角膜炎CONTINUING MEDICAL EDUCATION Vol生殖器疱疹。
20。No。23技能篇８．１．５合并免疫抑制的ＨＳＶ感染的治疗 ＨＩＶ感染或 其他免疫抑制患者 ＨＳＶ感染的临床表现更为严重 对于严重或致命的ＨＳＶ感染 静脉点滴无环鸟苷２５０ ５００ｍｇ／次 ３次／天 连续２周以上 ８．２免疫治疗 干扰素 ＧＭ－ＣＳＦ有助于增强患者的 免疫功能 缓解临床症状 ８．３非甾体类消炎药 消炎痛可抑制前列腺素的合成 加强ＮＫ细胞的杀伤能力 可减少生殖器疱疹的复发 用于复发性生殖器疱疹的治疗 可配合ＡＣＶ应用 ２５ ｍｇ 每天３次口服 ８．４局部治疗 患者应穿宽松衣物 保持患处清洁 干 燥以防止继发感染 尽量避免接触皮损 接触后要尽快 洗手 皮损处可外涂阿昔洛韦霜 酞丁胺霜 咪喹莫特 等 每天４ ６次 连用７天 ８．５预防 ８．５．１使用安全套可以很大程度上降低女性的发病率 但对男性作用不大 ８．５．２ＨＳＶ疫苗的预防和治疗作用 预防病毒感染的 理想方法是接种疫苗 动物模型中获得了ＨＳＶ疫苗可 预防病毒感染的证据 能否有预防生殖器复发效尚不清 楚 ＨＳＶ疫苗也从最初的灭活病毒疫苗研究进入到基 因工程疫苗时代 研究较多的有活载体疫苗 减毒活疫 苗 亚单位疫苗 ＤＮＡ疫苗等参考文献 １ ＡｓｈｌｅｙＲＬ．Ｇｅｎｉｔａｌｈｅｒｐｅｓ．Ｔｙｐｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｔｉｂｏｄｉｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｊ ．ＤｅｒｍａｔｏｌＣｌｉｎ １９９８ １６：７８９－７９３ ２ ＣｏｒｅｙＬ．Ｆｉｒｓｔ－ｅｐｉｓｏｄｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ Ｊ ．ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ １９８８ １８：１６９－１７２ ３ ＤａｒｇａｎＤＪ Ｓｕｂａｋ－ＳｈａｒｐｅＪＨ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｅｒｐｅｓ ｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ１Ｌ－ｐａｒｔｉｃｌｅｓｏｎｖｉｒｕｓｅｎｔｒｙ ｒｅｐｌ－ｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄｔｈｅｉｎｆｅｃｔｉｖｉｔｙｏｆｎａｋｅｄｈｅｒｐｅｓｖｉｒｕｓ ＤＮＡ Ｊ ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ １９９７ ２３９：３７８ ４ ＧｉｂｓｏｎＪＪ．Ａｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘ ｖｉｒｕｓｔｙｐｅｓ１ａｎｄ２ｉｎｃｏｌｌｅｇｅｓｔｕｄｅｎｔｓ：Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｊ ．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ １９９０ １６２：３０６ ５ 王光超．皮肤病及性病学 Ｍ 北京 科学出版社 ２００２． ６ 徐文严 邵长庚 叶顺章．性病彩色图谱 Ｍ 济南 山 东科学技术出版社 １９９４． ７ ＨｅｉｎｅｍａｎＴＣ ＣｏｎｎｅｌｌｙＢＬ ＢｏｕｒｎｅＮ ｅｔａｌ．Ｉｍ－ ｍｕｎｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔｖａｒｉｃｅｌｌａｚｏｓｔｅｒｖｉｒｕｓｅｘｐ－ ｒｅｓｓｉｎｇｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｔｙｐｅ２ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎＤ ｒｅ－ ｄｕｃｅｓｔｈｅｓｅｖｅｒｉｔｙｏｆｇｅｎｉｔａｌｈｅｒｐｅｓｉｎｇｕｉｎｅａｐｉｇｓ Ｊ ． ＪＶｉｒｏｌ １９９５ ６９：８１０９ ８ Ｋｏｕｔｓｋｙ．Ｕｎｄｅｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｇｅｎｉｔａｌｈｅｒｐｅｓｂｙｃｕｒｒｅｎｔ ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｖｉｒａｌ－ｉｓｏｌａｔｉｏｎｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ Ｊ ．ＮＥｎｇｌＪ Ｍｅｄ １９９２ ３２６：１５３３ ９ Ｌａｌｅｚａｒｉ．Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒ－ ｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｏｆｃｉｄｏｖｏｖｉｒｇｅｌｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｃｙｃｌｏｖｉｒ－ ｕｎｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｍｕｃｏｃｕｔａｎｅｏｕｓｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｉｎ－ ｆｅｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＩＤＳ Ｊ ．ＪＩｎｆｅｃｔＤｉｓ １９９７ １７６：８９２ １０ ＭａｔｔｈｅｗｓＪＴ ＴｅｒｒｙＢＪ ＦｉｅｌｄＡＫ ｅｔａｌ．Ｔｈｅｓｔｒ－ ｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅＨＳＶＤＮＡｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎｓ： ｄｅｆｉｎｉｎｇｎｏｖｅｌａｎｔｉｖｉｒａｌｔａｒｇｅｔｓ Ｊ ．ＡｎｔｉｖｉｒａｌＲｅｓ １９９３ ２０：８９ １１ Ｓｕｂａｋ－ｓｈａｒｐｅＪＨ ＤａｒｇａｎＤＪ．ＨＳＶｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉｏｌｏｇｙ： ｇｅｎｅｒａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｈｅｒｐｅｓｓｉｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｅｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｂｉ－ ｏｌｏｇｙ Ｊ ．ＶｉｒｕｓＧｅｎｅｓ １９９８ １６：２３９ １２ ＷｈｉｔｌｅｙＲＪ ＫｉｍｂｅｒｌｉｎＤＷ ＲｏｉｚｍａｎＢ．Ｈｅｒｐｅｓｓｉ－ ｍｐｌｅｘｖｉｒｕｓｅｓ Ｊ ．ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ １９９８ ２６：５４１． １３ ＳｃｈａｃｋｅｒＴ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＨＳＶｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＩＶ Ｊ ．Ｈｅｒｐｅｓ ２００１ ８ ４６－４９收稿日期 ２００６－０２－１８］ 本文编辑 张帆］试题 简述生殖器疱疹的治疗方法继续医学教育第 ２ ０ 卷第 ２ ３ 期２７
